Derleme

Bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili interstisyel akciğer hastalığı ile idiyopatik pulmoner fibroz arasındaki temel farklar

10.4274/raed.galenos.2021.39306

  • Ahmet Karataş
  • Burak Öz
  • Rabia Pişkin Sağır
  • Mustafa Gür
  • Süleyman Serdar Koca

Gönderim Tarihi: 02.04.2020 Kabul Tarihi: 15.02.2021 J Turk Soc Rheumatol 2021;13(1):22-28

Bağ dokusu hastalıkları (BDH) sıklıkla solunum sistemi tutulumlarına neden olabilmektedir. Rutin pratikte hasta ve hekimini en çok zorlayan, en sık mortalite ve morbidite nedeni olan solunum sistemi tutulum örneği interstisyel akciğer hastalığıdır (İAH). İdiyopatik pulmoner fibroz (İPF) sık karşılaşılan İAH nedenlerinden bir diğeridir. BDH-İAH ile İPF arasındaki patojenik, klinik ve radyolojik bulgular bakımından önemli oranlarda benzerlikler iki hastalığın ayrımını güçleştirmektedir. Ancak, BDH-İAH ile İPF’nin tedavisi çok farklıdır. Bu nedenle, her ikisinin ayrımını yapmak oldukça önemlidir. İAH, histopatolojik ve radyolojik olarak, usual interstisyel pnömoni (UİP), non-spesifik interstisyel pnömoni (NSİP), lenfositik interstisyel pnömoni (LİP) ve organize pnömoni olarak gruplandırılır. NSİP paterninde BDH-İAH olan hastalarda immünosüpresif tedaviye yanıt UİP paterni olan hastalardan daha iyidir. UİP paterni olan hastalarda antifibrotik tedavinin etkinliği daha belirgindir. İPF UİP paterninde iken, BDH-İAH sıklıkla NSİP paternindedir. Ancak, romatoid artrit UİP, Sjögren sendromu ise LİP paterninde olabilir.

Anahtar Kelimeler: Bağ dokusu hastalıkları, interstisyel akciğer hastalığı, idiyopatik pulmoner fibroz

Giriş

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH), kanser ve enfeksiyon gibi nedenlerle oluşanlar hariç, hücresel proliferasyon, interstisyel enflamasyon ve fibroz veya bu üç bulgunun kombinasyonundan oluşan akciğer parankim hastalığıdır.[1] İdiyopatik pulmoner fibroz (İPF), bağ dokusu hastalıklarına (BDH) bağlı İAH, kronik hipersensitive pnömonisi, sarkoidoz ve pnömokonyozlar İAH örnekleridir (Şekil 1).[1,2] 

Romatoid artrit (RA), Sjögren sendromu (SjS), sistemik skleroz (SSk), sistemik lupus eritematoz (SLE) ve idiyopatik enflamatuvar miyopatiler [dermatomiyozit (DM), polimiyozit (PM) ve anti-sentetaz antikor sendromu (AAS)] BDH olarak kabul edilen enflamatuvar romatizmal hastalıklardır. BDH birçok sistemi etkilediği gibi solunum sisteminde de oldukça farklı tutulumlarla karşımıza çıkabilmektedir (Tablo 1).[3,4]  İAH bu tutulumlardan biridir ve tüm BDH’de karşımıza çıkabilir (Tablo 2). BDH-İAH olan hastalarda idiyopatik İAH’den farklı olarak plevral efüzyon ve plevral kalınlaşma görülebilir; RA ve SjS’de hava yolu hastalığı ve pulmoner nodüller tespit edilebilir.


A. Bağ Dokusu Hastalıklarına İkincil İAH:

Tüm BDH’lerde İAH görülebilir. İAH etiyolojisi araştırılanların yaklaşık %15’inde etiyolojik neden BDH iken, radyolojik paterni non-spesifik interstisyel pnömoni (NSİP) ise nedenin BDH olma ihtimali %30’un üzerine çıkmaktadır.


1. Sistemik Sklerozda İAH;

BDH içerisinde pulmoner tutuluma en sık yol açan ve pulmoner sorunların en sık mortalite nedeni olduğu hastalık SSk’dir. SSk’de en sık karşılaşılan tutulum örneği İAH’dir. Yapılan tarama yöntemine göre değişmekle birlikte, semptomatik hastaların yaklaşık %40’ında, asemptomatik hastalar eklendiğinde ise neredeyse hastaların %80’inde İAH kanıtlarına ulaşılabilir.[5-7] SSk-İAH radyolojik olarak sıklıkla NSİP paterni sergiler.

SSk hastalarının %18’inde pulmoner hipertansiyon (PH) gelişmektedir. SSk hastalarında PH’nin en sık nedeni tartışmalıdır. Bazı kaynaklarda grup I PH, bazılarında da İAH’ye ikincil grup III PH en sık neden olarak bildirilmiştir. Sonra, grup I PH [pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)] ve sol kalp yetmezliğine bağlı grup II PH görülür. SSk hastalarının yaklaşık %10’unda PAH oluşmaktadır.[5-7]


2. Romatoid Artritte İAH;

RA solunum sisteminde her bölgeyi etkileyebilir. Hastaların yaklaşık %20’sinde plevral tutulumlar (plörit, plevral efüzyon ve plevral kalınlaşma) görülür. Çoğu asemptomatiktir ve otopsi serilerinde plevral tutulum neredeyse hastaların yarısında gözlenmiştir.[8] RA hastalarının %5-25’inde yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide (HRCT) pulmoner nodül karşımıza çıkabilir. Hava yolu hastalıkları, PAH, pulmoner emboli ve akciğer kanseri daha az sıklıkla karşılaşılan diğer pulmoner tutulum örnekleridir.[8] RA hastalarının %10’unda klinik bulgulara neden olacak düzeyde İAH saptanır. Toplamda, subklinik hastalar da dahil edilirse, RA’da İAH sıklığı %40’a ulaşabilmektedir. Sigara kullanımı, erkek cinsiyet, ileri yaş ve seropozitiflik RA’da İAH riskini artırmaktadır. RA’da görülen İAH %60 olasılıkla usual interstisyel pnömoni (UİP) paternindedir. Böylece tedavi yanıtsızlığı ve prognozu IPF’ye benzerdir.[8]


3. Sjögren Sendromunda İAH;

SjS tanılı hastaların %9-20’sinde pulmoner tutulum eşlik etmektedir.[9] Plevral tutulumlar, hava yolu hastalıkları ve PAH olası pulmoner tutulumlardır. SjS hastalarının %3-11’inde İAH gözlenmektedir. Radyolojik patern en sık NSİP ile uyumludur (SjS-İAH’lilerin yaklaşık %45’i). UİP ve lenfositik interstisyel pnömoni (LİP) paternine özgü bulgular da görülebilir (her ikisi de SjS-İAH’lilerin yaklaşık %15’i). BDH-İAH’lilerin içerinde LİP paterni yapacak hastalığın SjS olduğu akılda tutulmalıdır.[9] İAH etiyolojisi araştırılan hastalarda LİP paterni ile karşılaşıldı ise nedenin SjS olma olasılığı %25’tir, tersine SjS hastaların yaklaşık %1’inde LİP paternine özgü bulgular oluşur.[10] LİP paterni HRCT bulguları interlobular septa ve bronkovasküler demet boyunca kalınlaşma, sentrilobüler nodüller, buzlu cam görünümü ve kistler ile karakterizedir (Şekil 2). Kistler ince duvarlı ve değişen boyutlardadır.


4. Sistemik Lupus Eritematozda İAH;

SLE alt solunum yolunda, en sık %60 ile plevrayı etkilemektedir. Bu oran otopsi serilerinde %90’ın üzerine çıkmaktadır. PAH %7-13 hastada, Shrinking Lung sendromu <%1 hastada oluşabilir. SLE hastalarının %1-4’ünde akut lupus pnömonisi, %2’sinde diffüz alveolar hemoraji ve %1-15’inde İAH oluşmaktadır. SLE-İAH en sık NSİP paternindedir, nadiren UİP, LİP, OP, foliküler bronşiyolit ve foliküler nodüler hiperplazi görülebilir.[10]


5. İdiyopatik Enflamatuvar Miyopatilerde İAH;

Hastaların %30’undan azında İAH görülür. Ancak, AAS’de %75’in üzerinde, anti- MDA5 antikoru pozitiflerde ise %90’a varan oranlarda İAH görülür. Anti-sentetaz antikoru ve anti-MDA5 antikoru negatiflerde İAH daha nadir görülür ve daha hafif seyirlidir. İdiyopatik enflamatuvar miyopatilere ikincil İAH NSİP, UİP ve OP paterni sergileyebilir.[11]


6. Miks Bağ Dokusu Hastalığında İAH;

Miks bağ dokusu hastalığı (MBDH) SLE, SSk ve PM’nin klinik özelliklerini taşır. Raynaud fenomeni ve yüksek titrede anti-U1RNP (U1 ribonükleoprotein) antikor pozitifliği ile karakterizedir. Hastaların yaklaşık %85’inde pulmoner tutulum görülür. Bunların bir kısmı asemptomatiktir. MBDH hastalarında %50-70 oranında klinik yakınma ve bulguya neden olabilen pulmoner tutulum gözlenebilmektedir. Plevral efüzyon, İAH ve PAH MBDH’de karşımıza çıkabilecek olası tutulumlardır. MBDH’de görülen İAH sıklıkla fibrotik NSİP paternindedir. Artriti olan ve romatoid faktör (RF) pozitif olanlarda İAH daha az iken; disfajisi olanlarda, Raynaud fenomeni tanımlayanlarda, anti-Ro52 ve anti-Sm pozitif MBDH’lilerde İAH olasılığı daha yüksek bulunmuştur.[7]


B. İdiyopatik Pulmoner Fibroz:

İPF sıklığının son yıllarda arttığı kabul edilmektedir. İnsidansı 3-9/100.000 ve prevalansı 10-60/100.000  olarak hesaplanmıştır. Hastalar 50 yaş üzerindedir ve yaş ilerledikçe insidans ve prevalans rakamları daha da artmaktadır.[12] Hastaların BDH-İAH’de olduğu gibi efor dispnesi, öksürük ve ralleri olacaktır. BDH-İAH’de pek beklemediğimiz çomak parmak bulgusu İPF’de daha sık görülür (Tablo 3). Solunum fonksiyon testinde (SFT) zorlu vital kapasite (FVC), total akciğer kapasitesi (TLC) ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLco) düşük bulunacaktır. Ancak hastalığın erken evresinde ve amfizemi olanlarda SFT’de bu değişimler görülmeyebilir.

İPF tanısı için kronik hipersensitivite pnömonisi etiyolojisinde yeri olan kuş, küf ve nem ile temas olmadığı bilinmelidir. Ek olarak, BDH dışlanmalı, BDH kliniği olmasa dahi oto-antikorların negatif olduğu gösterilmelidir.[13] Herhangi bir antikorun pozitifliği İPF tanısını dışlatamaz. Daha önceki yıllarda İPF hastalarında bazı oto-antikorların sıklıkla pozitif olduğu ifade edilmekteydi. 2015 yılında yapılan bir düzenleme ile İPF ve BDH-İAH arasında kalan hastalar interstitial pneumonia with autoimmune features (IPAF) olarak adlandırıldı.[14]

İPF için tanısal sürecin devamında HRCT ve/veya akciğer biyopsisinde UİP paterni gösterilmelidir. HRCT’de gösterilen kesin UİP paterni ve olası UİP paterni olan hastada iyi ayırıcı tanı yapılırsa akciğer biyopsisi yapmaya gerek kalmayabilir.[12]


C. İPF ile BDH-İAH Arasındaki Farklar:


1. Epidemiyolojik Bulgular:

İPF erkeklerde sık ve 50 yaş üzerinde görülür. BDH-İAH ise kadınlarda sıktır ve orta yaş grubunda görülür. Yaş ilerledikçe IPF sıklığı artarken, bu durum BDH-İAH için geçerli değildir. Sigara kullanmak (maruziyet) İPF riskini ve BDH’de pulmoner tutulum riskini artırmaktadır. Ancak tütün ürünleri ile İPF arasındaki ilişki daha belirgindir ve İPF’nin majör risk faktörü olarak kabul edilir (Tablo 3).[15]


2. Patogenez:

Hem İPF, hem de BDH-İAH’de akciğer parankim hasarı için patogenik süreç tekrarlayan hasar ile başlar. SSk-İAH başta olmak BDH-İAH’de endotel hasarı ön plandadır, sonrasında epitel hasarı eşlik ediyorken, İPF’de olay epitel hasarı ile başlamaktadır. BDH-İAH’de epitel hasar belirteci olan müsin 1 [MUC1; KL-6 (Krebs von den Lungen-6) olarak da bilinir] düzeyi artmakta ve pulmoner fibrozun şiddeti ile ilişkilidir. Epitelyal hasardan genetik yatkınlık ve çevresel faktörler [sigara, aspirasyon (gastro-özafagiyal reflüde mikroaspirasyon) ve enfeksiyonlar] sorumlu tutulmaktadır. İPF’de tetikleyici ajan olarak sigaranın etkisi daha belirgin iken, SSk-İAH’de gastro-özafagiyal reflü şiddeti pulmoner fibroz derecesi (KL-6 düzeyi) ile ilişkili bulunmuştur.[15]

Genetik yatkınlık açısından birçok aday gen analiz edilmiştir.[16,17] İPF hastalarının %5-15’inin ailesel olduğu gözlenmiştir. Ailesel İPF’de surfaktan protein A (SP-A), SP-C ve telomeraz revers transkriptaz (TERT) geni mutasyonları sorumlu bulunmuştur. TERT gen defektlerinin ailesel ve sporadik İPF’ye ek olarak IPAF ve BDH-İAH ile ilişkisi gösterilmiştir. Bu gene ek olarak, MUC5B gen polimorfizmleri de İAH ile ilişkili bulunmuştur. İPF hastaları ve RA-İAH’de MUC5B polimorfizmleri pulmoner fibroz ile ilişkili bulunmuş, ancak bu gen bölgesi ile SSk-İAH arasında ilişki bulunamamıştır. MUC5B UİP paterni ile ilişkilidir. Toll-interacting protein (TOLLIP) TLR genlerini etkileyen bir adaptör proteindir. TOLLIP gen polimorfizmleri İPF’ye yatkınlık ve prognoz ile ilişkili bulunmuştur. RA-İAH’deki MUC5B geninin rolü yanında, HLA allelleri (DRB1*15:01 ve DQB1*06:02) BDH’de İAH ile ilişkili bulunmuştur.[16,17]

Patogenezde, epitel ve/veya endotel hasarını takiben oluşan immün disregülasyon BDH-İAH’de daha belirgindir. Ancak, İPF’de enflamatuvar hücrelerin rolü kısıtlıdır ve BDH-İAH’de etkinlik sergileyen enflamatuvar süreci hedef alan tedaviler İPF’de etkinlik sergileyememektedir. Patogenezin en son evresinde fibroblast aktivasyonu ve artmış ekstraselüler matriks üretimi hem İPF, hem de BDH-İAH’de oluşmaktadır. Epitel, endotel, perisit, adiposit gibi hücrelerin fibroblastik hücrelere dönüşümü ve fibroblastik hücrelerin miyofibrolastlara dönüşümü her iki hastalık grubunda da benzerdir. Aktive fibrolastlardan üretilen kollajenler ve tenaskin İPF ve BDH-İAH’deki fibroblastların patojenik fenotipine katkı sağlamaktadır. Hem İPF, hem de BDH-İAH aktive olan fibrolastlardan AT-II, CTGF, PAI-1 ve NOX-4 gibi profibrotik genlerin üretimi artar. Ancak, IL-17, antijen sunumu ile ilgili genler ve kemokinlerle ilgili genlerin üretimi sadece BDH-IAH fibroblastlarında artmaktadır.[18]


3. Klinik Bulgular:

İPF ve BDH-İAH’nin klinik bulguları benzerdir. Efor dispnesi, kuru öksürük ve fizik bakıda bazallerde raller duyulur. İPF hastalarında çomak parmak %50’den fazla hastada görülürken, BDH-İAH’de çomak parmak bulgusuna nadiren rastlanır. İPF’den farklı olarak, BDH-İAH’de BDH’ye özgü klinik yakınma ve bulgular görülür (Tablo 3).[15] SFT her iki durumda da restriktif patern sergiler. FVC, TLC ve DLco her iki durumda da azalır.


4. Radyolojik Bulgular:

HRCT’de kesin UİP paterni veya olası UİP paterni İPF’yi destekler. Kesin UİP paterni; periferal veya alt loblara yerleşik, bal peteği görünümü, retikülasyon ve traksiyon bronşektazisi bulgularından oluşur (Şekil 3). Olası UİP paterni; bal peteği görünümü yoktur, ancak alt loblarda veya periferlerde traksiyon bronşektazisi ve retikülasyon bulguları gözlenir. Hem İPF hem de BDH-İAH’de bulgular periferal ve alt loblara yerleşiktir (Tablo 4). Diğer bölgelere yerleşimli İAH’de bu iki hastalığın olasılığı azalır.[12,15]

BDH-İAH’de, UİP paterni yerine sıklıkla NSİP paterni oluşmaktadır (Şekil 4). Böylece, HRCT’de buzlu cam görünümü daha sık olacaktır. Hastalığın ilerleyen evrelerinde UİP paterninde görülen bulgular ile karşılaşmak olasıdır. Buzlu cam görünümü, plevral tutulum, nodül varlığı ve özofagus dilatasyonu BDH-İAH’de daha olasıdır. Üst ve orta akciğer yerleşimi olanlarda, peribronşiyal ve subplevral dağılım gösterenlerde, buzlu cam ve mozaik atenüasyon bulguları ön planda olanlarda, plevral tutulum, nodül ve kist varlığında İPF’den uzaklaşılır.[12]


5. Histopatolojik Bulgular:

HRCT’de kesin UİP paterni veya olası UİP paterni tespit edilen hastalarda iyi bir dışlama yapıldığında İPF tanısı için biyopsiye gerek kalmayabilir. BDH-İAH tanısı için akciğer biyopsisi yapmaya gerek yoktur (Tablo 4).[12,15] İPF’de histopatolojik olarak UİP bulguları elde edilir. BDH-İAH’de ise UİP bulguları oldukça nadir (SSk-İAH’de <%30 hastada görülür) iken, sıklıkla NSİP (fibrotik veya selüler NSİP) bulguları görülür. Fibrotik NSİP’te fibroza ek olarak hafif enflamatuvar hücre infiltrasyonu görülür iken, selüler NSİP’te fibroz olmadan enflamatuvar hücre infiltrasyonu ön plandadır.[19] Ek olarak, konsantrik intimal proliferasyon ve luminal okluzyon gibi vasküler bulgular İPF’de beklenmez, ancak SSk-PAH hastalarında görülebilir (Tablo 4).


6. Akut Alevlenme:

Pulmoner fibroz hastalarında akut alevlenme önemli mortalite nedenlerindendir. İPF ve BHD-İAH hastalarında solunum problemlerinde akut alevlenmede de farklar gözlenmektedir.[20] İAH olan bireylerde akut alevlenme için oluşturulan tanı kriter seti 2016 yılında revize edilmiştir (Tablo 5).[21]

Akut alevlenme İPF hastalarında mortalitenin %30-40’ından sorumludur.[22] BDH-İAH hastalarında akut alevlenme nispeten daha az görülür, ancak BDH’nin prognozunu önemli oranda etkiler.[20,22-24] BDH-İAH alevlenme riski 1 yıl için %1-3 iken, İPF’de 1 yıllık akut alevlenme riski %5-14’dür.[22,23] BDH grubunda solunum problemlerine ilaç toksisitesi ve enfeksiyon daha sık neden olduğu için, biz klinisyenler BDH-İAH akut alevlenme tanısında gecikiriz.[22] Akut alevlenme tanısı için olası nedenlerin dışlanması gereklidir.[21] BDH-İAH akut alevlenme tanısı için, İPF akut alevlenmesi tanısı için gerekenden, daha uzun süre kullanılmaktadır.[22] Ek olarak, İPF akut alevlenmesinden farklı olarak, lökosit sayısı ve akut faz reaktanlarının düzeyi BDH-İAH akut alevlenmesinde daha yüksektir.[17] İPF’de akut alevlenme hastalığın geç evresinde oluşur. Akut alevlenmesi olan İPF hastalarında FVC daha düşük ve HRCT’de bal peteği görünümü daha yaygındır. BDH-İAH grubunda ise akut alevlenme hastalığın erken evrelerinde oluşmaktadır.[22] Son olarak, BDH-İAH’de akut alevlenme İPF akut alevlenmesinden daha mortaldir (Tablo 6). Artan mortalite rakamlarının bir nedeni akut alevlenme tanısı konuluncaya kadar olan gecikme olabilir.[22]


Sonuç

BDH-İAH ile İPF arasında patojenik, klinik ve radyolojik bulgular bakımından önemli oranlarda benzerlikler olduğu gibi, ikisi arasındaki bir kısım farklar ayırıcı tanıda işimizi kolaylaştıracaktır.

- İPF erkeklerde ve ileri yaşta sık görülürken, BDH ve BDH-İAH orta yaşta ve kadınlarda sık görülmektedir.

- Sigara ile İPF arasındaki ilişki daha belirgindir.

- TERT ve TOLLIP gen defektleri İPF ile ilişkilidir. MUC5B gen defekti İPF’ye ek olarak RA-İAH ile ilişkilidir.

- Klinik yakınma ve bulguları benzerdir, ancak çomak parmak bulgusu BDH-İAH’yi değil İPF’yi işaret edecektir.

- Radyolojik paternler; SSk-İAH sıklıkla NSİP, RA-İAH ve İPF UİP patern sergiler. LİP paterninde SjS-İAH akla gelmelidir.

- Akut alevlenme İPF’de daha olasıdır. Ancak, BDH-İAH’de akut alevlenme daha kötü prognozludur.

- İPF’de kortikosteroid ve immünosüpresifler etkisizdir.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.K., B.Ö., R.P.S., M.G., S.S.K., Dizayn: A.K., B.Ö., R.P.S., M.G., S.S.K., Veri Toplama veya İşleme: A.K., B.Ö., R.P.S., M.G., S.S.K., Analiz veya Yorumlama: A.K., B.Ö., R.P.S., M.G., S.S.K., Literatür Arama: A.K., B.Ö., R.P.S., M.G., S.S.K., Yazan: A.K., B.Ö., R.P.S., M.G., S.S.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar makalenin içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.


  1. Rosas IO, Dellaripa PF, Lederer DJ, Khanna D, Young LR, Martinez FJ. Interstitial lung disease: NHLBI workshop on the primary prevention of chronic lung diseases. Ann Am Thorac Soc 2014;11(Suppl 3):S169-77.
  2. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.
  3. Mira-Avendano I, Abril A, Burger CD, et al. Interstitial lung disease and other pulmonary manifestations in connective tissue diseases. Mayo Clin Proc 2019;94:309-25.
  4. Fischer A, Strek ME, Cottin V, et al. Proceedings of the American College of Rheumatology/Association of Physicians of Great Britain and Ireland connective tissue disease-associated interstitial lung disease summit: a multidisciplinary approach to address challenges and opportunities. Arthritis Rheumatol 2019;71:182-95.
  5. Perelas A, Silver RM, Arrossi AV, Highland KB. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med 2020;8:304-20.
  6. Denton CP, Wells AU, Coghlan JG. Major lung complications of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol 2018;14:511-27.
  7. Perelas A, Arrossi AV, Highland KB. Pulmonary manifestations of systemic sclerosis and mixed connective tissue disease. Clin Chest Med 2019;40:501-18.
  8. Farquhar H, Vassallo R, Edwards AL, Matteson EL. Pulmonary complications of rheumatoid arthritis. Semin Respir Crit Care Med 2019;40:194-207.
  9. Flament T, Bigot A, Chaigne B, Henique H, Diot E, Marchand-Adam S. Pulmonary manifestations of Sjögren’s syndrome. Eur Respir Rev 2016;25:110-23.
  10. Lopez Velazquez M, Highland KB. Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus and Sjögren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 2018;30:449-64.
  11. Hervier B, Uzunhan Y. Inflammatory myopathy-related interstitial lung disease: from pathophysiology to treatment. Front Med (Lausanne) 2020;6:326.
  12. Lederer DJ, Martinez FJ. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2018;378:1811-23.
  13. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824.
  14. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J 2015;46:976-87.
  15. Herzog EL, Mathur A, Tager AM, Feghali-Bostwick C, Schneider F, Varga J. Review: interstitial lung disease associated with systemic sclerosis and idiopathic pulmonary fibrosis: how similar and distinct? Arthritis Rheumatol 2014;66:1967-78.
  16. Adegunsoye A, Vij R, Noth I. Integrating genomics into management of fibrotic interstitial lung disease. Chest 2019;155:1026-40.
  17. Arish N, Petukhov D, Wallach-Dayan SB. The role of telomerase and telomeres in interstitial lung diseases: from molecules to clinical implications. Int J Mol Sci 2019;20:2996.
  18. Hsu E, Shi H, Jordan RM, Lyons-Weiler J, Pilewski JM, Feghali-Bostwick CA. Lung tissues in patients with systemic sclerosis have gene expression patterns unique to pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2011;63:783-94.
  19. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1581-6.
  20. Toyoda Y, Hanibuchi M, Kishi J, et al. Clinical features and outcome of acute exacerbation of interstitial pneumonia associated with connective tissue disease. J Med Invest 2016;63:294-9.
  21. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. An international working group report. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:265-75.
  22. Enomoto N, Oyama Y, Enomoto Y, et al. Differences in clinical features of acute exacerbation between connective tissue disease-associated interstitial pneumonia and idiopathic pulmonary fibrosis. Chron Respir Dis 2019;16:1479972318809476. doi: 10.1177/1479972318809476.
  23. Suda T, Kaida Y, Nakamura Y, et al. Acute exacerbation of interstitial pneumonia associated with collagen vascular diseases. Respir Med 2009;103:846-53.
  24. Tachikawa R, Tomii K, Ueda H, et al. Clinical features and outcome of acute exacerbation of interstitial pneumonia: collagen vascular diseases-related versus idiopathic. Respiration 2012;83:20-7.