ÖZET

Amaç:

Sistemik sklerozis (SSk) hastalarında malignite genel topluma göre daha sık görülmektedir ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir. Bu çalışmada SSk hastalarında malignite sıklığını, tiplerini ve ilişkili olduğu SSk özelliklerini tanımlamayı amaçladık.

Yöntem:

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Romatoloji Bilim Dalı Kliniği’nde takip edilen ve 2013 Amerikan Romatoloji Koleji/Avrupa Romatizma ile Mücadele Kurumu SSk sınıflama kriterlerini karşılayan 141 hastanın tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelendi. Hastaların klinik, demografik, laboratuvar ve radyolojik bilgileri hasta dosyalarından elde edildi.

Bulgular:

Malignite saptanan yedi olgunun ikisinde küçük hücre dışı akciğer kanseri, ikisinde meme kanseri, birinde larinks kanseri, birinde endometriyum kanseri ve birinde kondrosarkom saptandı. Malignite dışında bir kadın hastaya önemi belirsiz monoklonal gamopati tanısı konuldu. Malignite tanısı konulan hastaların dört tanesi sınırlı, üçü yaygın deri tutulumlu SSk olarak değerlendirildi. Malignite gelişen SSk hastalarında modifiye Rodnan Deri skoru gelişmeyen hastalara göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,045). Hastalık alt tipi, cinsiyet, yaş, oto-antikor ve hastalık süresi açısından anlamlı fark bulunmadı.

Sonuç:

SSk hastalarında malignite riski artmış olduğundan hastalar dikkatli takip edilmelidir. Malignite tanısı SSk’nın ortaya çıkışından önce, hastalıkla eş zamanlı ya da sonrasında saptanabilir. Özellikle anti-RNAP-III antikoru pozitif olan hastalarda SSk’nın paraneoplastik bir sendrom olarak görülebileceği akılda tutulmalı ve malignite açısından dikkatli olunmalıdır.

Giriş

Sistemik sklerozis (SSk), oto-antikor pozitifliği, vaskülopati, deride ve iç organlarda progresif fibrozis ile karakterize olan kronik bir hastalıktır. Kanser SSk ile ilişkili olmayan ölümlerin önde gelen nedenleri arasındadır.^[1] Malignite oranları, bildirilen kohortların özelliklerine göre değişmekle birlikte kabaca %11’e kadar artış göstermektedir.^[2,3] SSk hastalarında malignitenin genel toplumdan 1,5-5 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir.^[4-6] Akciğer, meme, deri, özofagus, orofarenks ve hepatoselüler kanser yanında lenfoproliferatif hastalıkların da geliştiği bildirilmiştir.^[5,7,8]

SSk hastalarında malignite hastalığın ortaya çıkmasından önce, hastalıkla eş zamanlı veya tanıdan sonra görülebilir.^[6] Malignite gelişimi için risk faktörleri arasında kadın cinsiyet, tanı anında ileri yaş ve diffüz deri tutulumunu gösteren çalışmalar vardır.^[3,9] Hastalığa spesifik oto-antikorlardan anti-sentromer antikor (ACA) ve anti-topoizomeraz I (anti-Scl70) antikoru ile malignite gelişimi arasında net bir ilişki gösterilmemiştir.^[3] Bununla birlikte meme kanseri ile sınırlı deri tutulumlu SSk ve ACA arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar vardır.^[8] Son zamanlarda anti-RNA polimeraz III (anti-RNAP-III) antikoru pozitifliği ile SSk hastalarında malignite gelişimi arasında yakın ilişki bildirilmiştir.^[10,11] Malignite açısından risk faktörleri arasında (i) tedavi amaçlı immünosüpresif ilaçlara veya mesleki nedenlerle silika tozu gibi kimyasallara maruz kalma, (ii) kronik enflamasyon ve (iii) genetik yatkınlık gösterilmiştir.^[12] Son yıllarda otoimmünitenin malignite gelişmesinde rol oynayabileceğine işaret eden kanıtlar artmaktadır.^[13,14] SSk’nın hematolojik, kolorektal ve nazofaringeal tümörlerle ilişkili bir paraneoplastik sendrom olarak ortaya çıkabildiği düşünülmektedir.^[15,16]

Bu çalışmada, merkezimizde takip ettiğimiz SSk kohortundaki malignite sıklığını, malignite için risk faktörü olarak bildirilmiş demografik, klinik ve laboratuvar özelliklerini değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Hasta Seçimi

Çalışmaya, 2007-2019 arasında Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Polikliniği’ne başvurmuş ve 2013 yılına ait SSk American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism kriterlerini dolduran 141 hasta dahil edildi.^[17]

Hastaların demografik, klinik ve laboratuvar verileri tıbbi kayıtlarından elde edildi. Hastaların SSk tanısı konulduğu sıradaki yaşları, malignite tanısı konulduğu sıradaki yaşları, cinsiyet, hastalık süresi, takip boyunca en yüksek modifiye Rodnan cilt skoru (mRCS) değerleri, SSk’ya bağlı organ tutulumları ve uygulanan tedaviler kaydedildi. Serolojik testlerden anti-nükleer antikorlar, ACA, anti-topoizomeraz antikor ve anti-RNAP-III antikoru sonuçları kaydedildi. Hastalar LeRoy kriterlerine göre diffüz ve sınırlı kutanöz SSk olarak sınıflandırıldı.^[18]

Çalışmamız Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmış (KÜ GOKAEK 2019/72) ve Helsinki Bildirgesine uygun şekilde yürütülmüştür.

İstatistiksel Analiz

İstatiksel analiz için SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) yazılımı kullanıldı. Değişkenlerin normal dağılım gösterip göstermediklerini belirlemek için görsel (histogram, olasılık grafikleri) ve analitik yöntemler (Kolmogorov-Smirnov) kullanıldı. Sürekli veriler normal dağılmışlarsa ortalama ± standart sapma, normal dağılmadıkları takdirde ortanca IQR olarak tanımlandı. Kategorik değişkenlerin değerlendirilmesinde yerine göre ki-kare testi kullanıldı. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. P değeri 0,05’in altında olduğu durumlarda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

SSk kohortumuzdaki 141 SSk hastasının 7’sine (%4,96) malignite tanısı konulmuştu. Malignite tanısı olan ve olmayan tüm hastaların ortalama yaşı 55,3±13,4 yıl, 93’ü (%66) sınırlı tip ve 124’ü (%87,9) kadın idi. Malignite tanısı olan ve olmayan hastaların klinik, demografik ve otoantikor sonuçları karşılaştırıldı (Tablo 1). Malignite olan SSk hastalarında mRCS olmayanlara göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,045). Malignite tanısı olan hastaların 2’sine akciğer, 2’sinde meme, 1’inde larinks, 1’inde endometriyum ve 1’inde konrosarkom saptandı (Tablo 2). Önemi belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) saptanan bir hasta (8 numaralı hasta) analizlere dahil edilmedi, ancak Tablo 2’de malignite olan hastalarla birlikte özetlendi. Hastaların 3’ünde sınırlı ve 4’ünde diffüz deri tutulumu vardı. Bir meme kanseri dışında tüm malignite tanıları SSk tanısından sonra konulmuştu. Hastaların 2’sinde anti-topoizomeraz-I, 2’sinde ACA, 1’inde anti-RNAP-III antikoru pozitif saptandı. Hastalardan bir tanesinde (6 numaralı hasta) geniş SSk oto-antikor paneli çalışılmasına rağmen hastalığa spesifik oto-antikor negatif saptandı. Diğer spesifik oto-antikor negatif (1 numaralı hasta) hastada anti-RNAP-III antikoru olmayan rutin oto-antikor paneli tarandı. Tüm SSk hastalarının 34’üne başlıca interstisyel akciğer hastalığı (İAH) nedeniyle siklofosfamid (CYC) tedavisi verilmişti. Malignite tanılı hastaların hiçbirinin CYC tedavisi almadığı saptandı. Malignite tanılı hastaların ikisi (kondrosarkom ve akciğer kanseri) takip sırasında kaybedilmiştir. Ölümlerden biri enfeksiyona bağlıdır, diğerinin sebebi bilinmemektedir. Larinks kanseri tanılı hasta takipten çıkmış olduğundan bilgilerine ulaşılamamıştır.

Tartışma

Merkezimizde SSk tanısı ile takip ettiğimiz kohortumuzdaki malignite oranını %4,96 olarak tespit ettik. SSk kohortumuzda öne çıkan malignite türlerinin akciğer ve meme kanseri olduğunu saptadık. SSk hastalarında kanser riskinin arttığı pek çok toplum çalışmasında gösterilmiştir. Malignite oranları ile ilgili farklı veriler olmakla birlikte, bildirilen oranlar %4,6 ve %10 arasında değişmektedir.^[19,20] Ülkemizden bildirilen bir çalışmada Sargin ve ark.^[21] 153 hastalık SSk kohortunda 7 hastada (%4,5) malignite bildirmiştir. On üç merkezin yer aldığı ve 340 hastanın alındığı ülkemize ait bir başka çalışmada 25 hastada (%7,35) malignite varlığı tespit edilmiştir.^[22]

SSk hastalarında malignite ile cinsiyet, yaş, sigara kullanımı veya hastalığın alt tipleri arasında önemli bir ilişki gösterilememiştir.^[23] Bazı çalışmalar, erkek hastalarda, sigara içenlerde, diffüz kütanöz alt tipine sahip olanlarda veya SSk başlangıcında daha ileri yaşta olanlarda kanser riskinin daha yüksek olabileceğini ileri sürmüştür.^[24,25] Ancak, bu ilişkileri desteklemeyen sonuçların bildirilmesi nedeniyle veriler tartışmalı olmaya devam etmektedir.^[19] Bizim kohortumuzda malignite gelişimi ile cinsiyet, hastalığın ortaya çıktığı yaş ve hastalık alt tipleri arasında bir ilişki saptamadık.

Otoimmün hastalıklarda malign transformasyonun bazı organlardaki kronik enflamasyon ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür.^[26] Akciğer kanserinin İAH ile ilişkisini gösteren sonuçlar SSk hastalarında akciğer parankimindeki enflamasyonun malignite gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.^[27] Kohortumuzda akciğer kanseri gelişen hastalardan birinde pulmoner fibrozis bulgusu vardı, ancak klinik olarak önemli bulunmadığından immünosüpresif tedavi verilmedi.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı tedaviler varsayımsal olarak, SSk hastalarında kanser gelişimini tetikleyebilir. CYC, özellikle lenfoproliferatif ve mesane kanseri açısından risk teşkil eden bir ilaçtır.^[28] Mikofenolat mofetil (MMF) kullanımının melanom dışı deri kanseri ve lenfomanın ortaya çıkışını modüle ettiği bildirilmiştir.^[29,30] Bununla birlikte, bizim kohortumuzda meme kanserinden 6 yıl sonra SSk gelişen sadece bir hastada İAH nedeniyle 6 kür CYC ve ardından MMF ile tedaviye devam edildi.

Bazı SSk hastalarında kanser ve anti-RNAP-III antikoru arasındaki ilişkiyi ve zamansal çakışmayı gösteren çalışmalar bu durumun ortak bir patogenezle ilişkili olduğunu düşündürmektedir.^[31] Tümör hücreleri tarafından RNAP-III ekspresyonu yakın zamanda kanıtlanmıştır ve bu antijenin belirli bazı SSk hastalarında maligniteye karşı immün yanıt başlatıyor olabileceği fikri öne sürülmüştür.^[32] Son kanıtlar, bazı anti-RNAP-III antikoru pozitif olan hastalarda sklerodermanın kanserlerle ilişkili paraneoplastik bir fenomeni temsil ettiğini öne sürmüştür.^[33] Moinzadeh ve ark.’nın^[11] 2,177 SSk hastasını içeren bir kohortta yaptıkları çalışma sonucu, SSk klinik bulgularının ortaya çıktığı ilk 36 ay içerisinde kanser gelişimi anti-RNAP-III antikoru pozitif hastalarda Scl-70 ve ACA’ya göre altı kat daha fazla bulunmuş. Kanser ve SSk ortaya çıkışının zamansal çakışması iki olayı tetikleyen ortak bir mekanizmanın varlığını akla getirmiştir. Benzer ilişkinin dermatomiyozit hastalarında adenokarsinom gelişiminde görülüyor olması, bazı SSk hastalarında anti-RNAP-III antikoru pozitifliğinin paraneoplastik sendromla ilişkisini desteklemektedir.^[34] Bizim kohortumuzdaki RNAP III pozitif bir kadın hastada meme kanseri tanısından 6 yıl sonra SSk gelişmesi paraneoplastik fenomeni düşündürmektedir.

SSk hastalarında paraneoplastik bir fenomen olarak ortaya çıktığı düşünülen multipl myelom ve MGUS ile ilgili olgu bildirimleri mevcuttur.^[35,36] Bu olgularda SSk ortaya çıkışı ve hematolojik tanıların örtüştüğü görülmektedir. Bizim hastamızda MGUS SSk tanısından 12 yıl sonra ortaya çıkmıştır. Bu durum paraneoplastikten çok rastlantısal birlikteliği de düşündürmektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın başlıca kısıtlılığı retrospektif olarak planlanmış olmasıdır. Diğer bir kısıtlılık, malignite saptanan hastaların 2’sinde SSk’ya spesifik oto-antikor saptanamamıştır, ancak bu hastalara rutin tarama testi içerisinde olmadığından anti-RNAP-III antikoru bakılamamıştır. Çalışmamızın bir diğer kısıtlılığı tek merkez olması ve buna bağlı örneklem sayısının az olmasıdır. Bu nedenle çalışmanın sonuçları yorumlanırken, örneklem azlığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Sonuç

Genel nüfusla karşılaştırıldığında SSk hastalarında malignite oranları yüksektir. Malignite tanısı SSk’nın ortaya çıkışından sonra görülebileceği gibi hastalıkla eş zamanlı ya da öncesinde de saptanabilir. Özellikle anti-RNAP-III antikoru pozitif olan hastalarda SSk’nın paraneoplastik bir sendrom olarak görülebileceği akılda tutulmalı ve hastalar bu açıdan dikkatli takip edilmelidir.