Giriş

Aksiyal spondiloartrit (axSpA) başlıca aksiyal iskeleti ve sakroiliyak eklemleri tutan kronik enflamatuvar bir hastalıktır.^[1] Yeni sınıflamaya göre hastalık radyografik axSpA (r-axSpA) diğer adıyla ankilozan spondilit (AS) ve non-radyografik-axSpA (nr-axSpA) olmak üzere iki gruba ayrılmaktadır.^[2] Hastalık gelişiminde en önemli genetik risk faktörü HLA-B27’dir, ek olarak ERAP ve interlökin (IL)-23 reseptör polimorfizmleri de hastalık ile ilişkilendirilmiştir.^[3,4] AxSpA’da enflamasyon gelişiminde ve sürmesinde rolü olan ana proenflamatuvar sitokin yolakları tümör nekrosis faktör (TNF) ve IL-23/IL-17’dir.^[5,6] Bu kronik enflamatuvar süreç içerisinde gözlenen sistemik enflamasyon ek olarak artmış kardiyovasküler (KVS) risk ile karşımıza gelmektedir.^[7,8]

İrisin, adipositler ve kas hücreleri tarafından salgılanan bir adipomiyokindir ve enerji metabolizmasını düzenleme potansiyeline sahiptir. Miyokinlerin otokrin/parakrin yolla lokal ve endokrin yolla uzak dokularda etkinlik göstererek, hücreler arasında iletişimde görevli oldukları gösterilmiştir.^[9] İrisin peroxisome proliferative activated receptor gamma koaktivator 1 alpha (PGC-1a) aktivasyonuna yanıt olarak beyaz yağ dokusundan da sekrete edilir ve kahverengi yağ dokusunun enerji harcama fenotipi kazanmasına yardımcı olur.^[10] İrisinin total enerji tüketimini ve yaşam beklentisini artırdığı, vücut ağırlığını ve bu şekilde obezite ve insülin rezistansını azalttığı düşünülmektedir.^[10] İnsan çalışmalarında serum irisin düzeylerinin vücut kitle indeksi (VKİ) ve HbA1c düzeyleri ile negatif korele olduğu ve tip II diyabetik bireylerde daha düşük olduğu da bildirilmiştir.^[11,12]

Yapılan çalışmalarda irisin molekülünün; enflamasyon, anjiyogenez, oksidatif stres, endotel hücre disfonksiyonu, lipid ve kemik metabolizması gibi çeşitli süreçlerde yararlı rol oynadığı bildirilmiştir.^[13-17] 2022’de Rafaat Ibrahim ve ark.^[18] tarafından yapılan hayvan deneyinde 30 sıçanda deneysel olarak romatoid artrit (RA) indüklenmiş ve izlemde 14. günde, artrit kronik faza geçtikten sonra 4 hafta süresinde günlük irisin subkütan enjeksiyon tedavisi uygulandığında tedavi sonrası eklem dokusunda RIPK-3, MLKL, HMGB1, MCP1, IL-6, CHIT1, PN ve TNF-a seviyelerinde belirgin düşüş saptanmıştır. Sonuç olarak irisinin; deneysel olarak indüklenen RA’da immüno-enflamatuvar, nekroptotik moleküler ve biyokimyasal sinyal yollarını modüle ederek terapötik anti-enflamatuvar ve antioksidan etkiler sergilediği çıkarımı yapılmıştır.^[18] Yine yapılan çalışmalarda irisinin, enflamatuvar hücrelerin aterosklerotik lezyonlara alınmasını inhibe ederek ve ayrıca makrofajların proenflamatuvar (M1) fenotipinden anti-enflamatuvar (M2) fenotipine geçişi uyararak vasküler enflamasyona karşı anahtar rol oynadığı açıklanmıştır.^[19,20]

İrisinin axSpA’daki durumunu değerlendiren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. AxSpA’lı hastalarda yapılan iki çalışmada; azalmış serum irisin düzeyinin yüksek hastalık aktivitesi, artmış subklinik ateroskleroz varlığı ve yüksek KVS hastalık riski ile ilişkisi gösterilmiştir.^[21,22]

Bu çalışmada, AS kohortumuzdaki hastalarda serum irisin düzeyini sağlıklı kontrollerle karşılaştırarak değerlendirmeyi ve serum irisin düzeyi ile aktivite, fonksiyon ve yapısal hasar arasındaki ilişkiyi test etmeyi amaçladık. Ayrıca iki grup arasındaki irisin düzeyini karşılaştırarak KVS hastalıklar üzerine irisinin etkisi olup olmadığını yorumlamayı planladık.

Gereç ve Yöntem

Çalışma Popülasyonu

Çalışmaya bir üniversite hastanesi romatoloji polikliniğinde takip edilen modifiye New York kriterlerine^[2] göre AS olarak sınıflandırılan 97 hasta ve 48 yaş, cinsiyet ve VKİ uyumlu kişi kontrol grubu olarak alındı. Örneklem büyüklüğü tip 1 hata 0,05 ve tip 2 hata %80 kabul edilerek hesaplandı. Örneklem büyüklüğü hesabı MedCalc hazır programında “sampling comprasion of two means” yöntemi ile daha önce kronik böbrek yetmezliğinde irisin düzeylerini araştıran çalışmanın^[23] verileri kullanılarak yapıldı. Bu şekilde AS ve sağlıklı kontrol olarak belirlenen gruplara en az 45 kişinin alınmasının yeterli olduğu bulundu. Artmış KVS riskin radyografik axSpA grubunda daha fazla çalışma ile tanımlanmış olması nedeni ile çalışmaya radyografik axSpA hastaları dahil edildi.^[24] İrisin düzeylerini etkileyebilecek diabetes mellitus, ciddi hiperlipidemi (total kolesterol >300 mg/dL; trigliserid >400 mg/dL), koroner arter hastalığı veya kalp yetmezliği, serebro vasküler hastalık öyküsü olan veya lipid düşürücü ilaç kullanan, ileri derece obez (VKİ >35) hastalar ile, karaciğer fonksiyon testi bozukluğu, gebelik, kontrolsüz hipertansiyon, böbrek yetmezliği (glomerular filtrasyon hızı 60 mL/dk altı), bilinen malignite olan hastalar ve AS için anti-TNF ilaç kullananlar çalışmaya alınmadı. İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi İlaç Dışı Klinik Çalışmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (147/2013).

Yapılandırılmış bir anket formu kullanılarak demografik, klinik, radyografik ve laboratuvar parametreleri elde olundu. Tüm hasta ve kontrollerin sistemik muayeneleri ve AS’li hastalarda spinal mobilite ölçümleri yapıldı. Muayene sonrası tüm hastalardan Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite indeksi (BASDAI),^[25,26] Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksi (BASFI)^[27] formları dolduruldu. Ek olarak aktivite için Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite (ASDAS)-C-reaktif protein (CRP)^[28] hesaplandı. Varsa hastaların direkt grafileri modifiye stoke AS spine score (mSASSS)^[29] sistemine göre skorlandı, grafilerde spinal sindesmofit olup olmadığı da kaydedildi. Tüm hastalardan sabah açlığı ile 08.00 ve 10.00 saatleri arasında ön koldan venöz kan örnekleri alınıp santrifüj edilerek analiz zamanına kadar -80 °C’de muhafaza edildi. Serum irisin, yüksek duyarlıklı CRP (hs-CRP) ve IL-6 düzeyleri ticari olarak bulunabilecek araştırma amaçlı sandviç ELISA Kiti (PeloBiotech, Planegg - Germany) kullanılarak çalışıldı. Ek olarak hastaların eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), kreatinin, ürik asit, total kolesterol ve trigliserid değerleri de çalışıldı.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 18.0 (IBM, Chicago, IL, USA) hazır paket programı yardımıyla yapıldı. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma veya ortanca [çeyrekler arası aralık (IQR)], kategorik değişkenler yüzde şeklinde özetlendi. Gruplar arasında sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında normal dağılım değerlendirildikten sonra t-testi veya Mann-Whitney U testi ile yapılırken kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise çapraz tablo analiz yöntemleri (ki-kare) kullanıldı. Korelasyon analizi için ise Spearman korelasyon testi uygulandı.

Bulgular

AS ve kontroller arasında yaş, cinsiyet, eğitim seviyesi ve VKİ açısından bir fark saptanmadı, sigara kullanımı AS grubunda anlamlı olarak yüksekti (p=0,004) (Tablo 1). Hasta grubunun ortanca (IQR) semptom başlama yaşı 27 (13), ortalama tanı yaşı 32 (13) idi. Hasta ve kontrol gruplarının demografik, klinik, ve radyolojik bulguları Tablo 1’de özetlenmiştir.

Hasta grubunda altı hastanın kontrollü hipertansiyonu, bir hastanın oral antidiyabetik ile kontrollü diyabeti, bir hastanın antihiperlipidemik kullanımı ve bir hastanın koroner arter hastalığı vardı. Kontrol grubunda komorbiditesi olan hasta yoktu.

Hasta ve kontrol grupları arasında irisin seviyeleri açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0,05). Bununla birlikte serum IL-6, hs-CRP, ESH ortalamaları; beklenildiği gibi hasta grubunda anlamlı olarak yüksek bulundu. Diğer metabolik testlerin kontrol grubunda yüksek olduğu gözlendi (Tablo 2).

AS grubunda serum irisin düzeyleri ile enflamatuvar belirteçler, BASFI, BASDAI, ASDAS CRP skorları arasında anlamlı korelasyon görülmedi, mSASS skoru ile irisin düzeyi arasında düşük-orta seviyede korelasyon bulundu (r: 0,362, p=0,005) (Tablo 3).

Serum irisin düzeyleri aktiviye (BASDAI <4 vs BASDAI ≥4) ve sindesmofit varlığına göre değerlendirildiğinde fark olmadığı görüldü (Şekil 1).

Tartışma

Bizim popülasyonumuzda irisin düzeyleri kontrollerle benzer şekilde bulunmuştur. Literatürde AxSpA ve RA hastalarında kontrollere göre daha düşük düzeyler bildirilmiştir.^{[21,22,30,31]}

Özellikle AxSpA grubunun değerlendirildiği iki çalışmada hasta grubunun özelliklerine bakıldığında dışlama krtierleri açısından belirgin farklılıklar mevcuttur. Yüz on dokuz hasta ve 30 kontrolün dahil edildiği birinci çalışmada dışlama kriteri belirtilmeyip sadece hastaların kontrollerle VKİ ve yaş açısından benzer olduğu belirtilmiş.^[21] Yedi yüz yirmi beş axSpA hastasının dahil edildiği diğer çalışmada ise kontrol grubu bulunmamaktadır ve dışlama kriteri olarak diabetes mellitus ve kronik böbrek yetmezliği varlığı kabul
edilmiş.^[22] Bizim çalışmamızın ise kronik hastalık varlığı, metabolik durum ve biyolojik tedavi kullanma yönünden sıkı dışlama kriterleri mevcuttu. AxSpA varlığı dışında kontrol grubu ile oldukça benzer grup elde edilmişti ve irisin düzeyine etki edecek obezite, hiperlipidemi, biyolojik ilaç kullanımı gibi durumlar ortadan kaldırılarak irisinin hastalıkla değişiminin daha iyi değerlendirilmesi sağlandı.

2020 yılında Nam ve ark.’nın^[21] yaş ve VKİ açısından benzer; 119 AS’li ve 30 sağlıklı kontrol üzerinde yaptığı çalışmada hastaların irisin düzeyinin kontrollerden anlamlı olarak düşük olduğu (p=0,013) bildirilmiştir.^[21] Aynı yazarlar ayrıca hastalık aktivitesinin irisin ile direkt korelasyonu gösterememekle birlikte, BASDAI ≥4 olan hastalarda serum irisin düzeylerinin BASDAI <4 olan hastalara göre anlamlı olarak daha düşük olduğunu bildirmişlerdir (p=0,011).^[21] 2022 yılında yayınlanan çalışmada, Remuzgo-Martínez ve ark.^[22] 725 AS hastasını içeren İspanyol kohortunda serum irisin düzeyleri yanında genetik polimorfizleri de gözden geçirmişlerdir. Bu çalışmada HLA-B27 negatif, sakroiliiti olan, non-steroid anti-enflamatuvar ilaç (NSAID) ve konvansiyonel olarak hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ilaçlarla (DMARD) tedavi edilen (biyolojik ajanlara göre) hastalarda irisin düzeyi anlamlı olarak daha düşük saptanmış; Bath AS hastalık metrolojik indeksi, vizüel analog skala global hasta ve hekim skorları ile de irisin arasında negatif ilişki görülmüştür. Ayrıca düşük irisin seviyesinin karotiste plak varlığı ve aterojenik indeksin yüksek olması ile ilişkili bulunması nedeniyle serum irisin düzeylerinin axSpA hastalarında subklinik ateroskleroz, yüksek KVS risk ve daha şiddetli hastalık varlığına işaret edebileceği ileri sürülmüştür.^[22] Remuzgo-Martínez ve ark.^[22] irisin ile ESH ve CRP arasında ilişki bulamamıştır ve enflamasyonun diğer göstergeleri olan IL-6 ve TNF-a ile ilişkisine bakılmamasını kısıtlılık olarak belirtmişlerdir.

Bu hasta gruplarına biyolojik tedavi alan hastalar da dahil edilmiştir. Gelişmiş tedavilerin etkileri axSpA ve RA grubunda detaylı olarak verilmiştir. Silva ve ark.^[30] biyolojik ajan kullanan RA hastalarında irisin düzeyinin konvansiyonel DMARD’la tedavi edilenlere göre daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Remuzgo-Martínez ve ark.^[22] çalışmasında da IL-17 tedavi alan grupta anti-TNF alan gruba göre anlamlı olarak irisin düzeyi yüksek bulunmuş (sırasıyla 2,76±0,74’e karşın 2,23±0,98, p=0,05) ve tüm tedaviler değerlendirildiğinde de konvansiyonel DMARD ve NSAID alan grupta irisin düzeyinin anlamlı olarak düşük olduğu görülmüş.^[22] On yedi hidradenitis supurativa tanılı hasta üzerinde yapılan irisin düzeyinin tedavi klinik yanıtı ile korelasyonunu ve anti-TNF kullanımının irisin düzeyi üzerine etkisini inceleyen çalışmada ise hastaların bazal ve 16 haftalık adalimumab tedavisi sonrası irisin düzeyleri değerlendirildiğinde tedavi sonrası irisin düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde yükseldiği klinik yanıt ile irisin düzeyinin uyumlu olduğu görülmüş.^[32]

Yine çalışmamızda irisin ile enflamasyonun ana göstergelerinden birisi ve aynı zamanda bir miyokin olan IL-6 arasındaki ilişki araştırılmış ancak irisin ile arasında anlamlı ilişki gösterilememiştir. Ancak çalışmamızda hastaları yapısal hasar yönünden değerlendirdiğimizde sindesmofit varlığı ile serum irisin düzeyleri arasında ilişki saptamazken, mSASSS skoru ile arasında düşük seviyede bir pozitif korelasyon saptanmıştır. Tanımlayıcı olarak yapılan bu değerlendirmede yapısal hasar ilişkisini değerlendirmek uygun olmayacaktır. Progresyon ile ilişkinin değerlendirilmesi için takip verileri ile izlem sonuçları faydalı olabilecektir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmanın önemli kısıtlılıklarından biri egzersiz düzeylerinin ve beslenme alışkanlıklarının analiz edilen değişkenler arasında olmamasıdır. Ayrıca hastalarımızın hastalık sürelerinin ve kısıtlılık düzeylerinin de homojen olmaması; yaşam alışkanlıklarını ve dolayısıyla irisin düzeylerini etkilemiş olabilir.

Sonuç

Bu çalışmada sağlıklı kontrollerle AS hastalarının serum irisin düzeyleri arasında fark ve serum irisin düzeyi ile hastalık aktivitesi arasında anlamlı bağlantı saptamadık. Bu durumdan irisinin bir enflamatuvar marker olarak AS’de kullanılamayacağı sonucu çıkartılabilir. Ayrıca bu durum AS’li hastalarda ek risk faktörleri ve gelişmiş tedavi durumu kontrol edildiğinde artmış KVS riskten adipo-miyokin olarak irisin sorumlu olmadığı şeklinde yorumlanabilir. Yapısal hasar ile olan çelişkili bulgularının gözden geçirilmesi gerekmektedir.

Etik Kurul Onayı: İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi İlaç Dışı Klinik Çalışmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (147/2013).

Hasta Onayı: Hasta ve kontrollerden aydınlatılmış onam formu alınmıştır.

Yazarlık Katkıları

Konsept: D.S., L.D.K., N.K., E.E., S.A., Dizayn: D.S., H.B., N.K., E.E., S.A., Veri Toplama veya İşleme: D.S., H.B., L.D.K., E.E., S.A., Analiz veya Yorumlama: D.S., L.D.K., N.K., E.E., S.A., Literatür Arama: D.S., H.B., L.D.K., E.E., S.A., Yazan: D.S., H.B., L.D.K., N.K., E.E., S.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.