Giriş

İdiyopatik granülomatöz mastit (İGM), sebebi tam olarak anlaşılamayan ve nadir görülen memenin benign, enflamatuvar kronik bir hastalığıdır.^[1] Granülomatöz mastitler, idiyopatik ve spesifik (tüberküloz, sarkoidoz, granülamatozis polianjitis, yabancı cisim, mantar ve parazitik enfeksiyonlar) olarak ikiye ayrılmışlardır.^[2] Benign bir durum olmasına rağmen memenin malign tümörlerini taklit etme özelliğinin yanında memede apse formasyonu, sinüs oluşumu ve selülit gelişmesine neden olabilmektedir. Meme tümörlerini taklit etmesi nedeniyle malignite tanısını ekarte etmek amacıyla kor iğne veya insizyonel biyopsilere ihtiyaç duyulabilmektedir.^[3] İGM’nin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber, lokal otoimmün reaksiyon ve çeşitli mikroorganizmalarla ilişkili olabileceği ifade edilmektedir.^[4] İGM bir ekartasyon tanısıdır. İGM’nin kesin tanısı karakteristik histopatolojik özelliklerinin yanında tüberküloz, sarkoidoz, granülomatöz polianjiitis, mantar enfeksiyonu gibi diğer granülomatöz enflamasyon yapan sekonder nedenlerin ekarte edilmesi ile konur.^[5]

Gereç ve Yöntem

Romatoloji kliniğinimizde Aralık 2017-Ocak 2020 tarihleri arasında hem mamografik, hem ultrosonografik olarak değerlendirilmiş, her birine ince iğne aspirasyon (İİAB) veya tru-cut meme biyopsisi yapılmış ve klinik, laboratuvar, radyolojik ve histopatolojik değerlendirmeler sonucunda İGM tanısı almış 5 olgu retrospektif olarak değerlendirildi.

Çalışmaya alınan hastalardan son 5 yılda gebelik ve laktasyon öyküsü olan hasta sayısı 3 idi. Oral kontraseptif kullanımı (OKS) ve aktif sigara içiciliği 2 hastada mevcuttu. 2 hastanın vücut kitle indeksi >30 kg/m² idi. Tüm hastaların plazma prolaktin düzeyleri normal aralıktaydı. Hiçbir hastada travma, yabancı cisim ve antipsikotik ilaç kullanım öyküsü yoktu. Tüm hastalarda ağrılı, sert ve düzensiz kitle ve kronik ülser yarası ortak bulgu idi. Meme ultrasonografisi (USG) bütün hastalara, mamografi 4 hastaya, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ise 1 hastaya uygulanmıştı. Parankim heterojenitesi, apse ve kitle görünümü USG bulguları iken, asimetrik yoğunluk mamografinin ana görüntüsü idi.

Tüm hastalarda sekonder granülomatöz mastit yapan nedenlerin ayırıcısı tanısı amacıyla, malign solid tümörler için iki yönlü akciğer grafisi, tüm abdomen USG, jinekolojik pelvik muayene ve laboratuvar anemi parametreleri; bakteriyel ve tüberküloz mastiti gibi enflamatuvar etiyolojik ajanlar için yara yeri ve tüberküloz kültürü, quantiferon yada ppd testi; sarkoidoz için serum ACE düzeyi ve akciğer grafisi, plazma ve 24 saat idrarda kalsiyum miktarı; granülomatöz polianjitis için ELISA ve immünfloresanda c-ANCA PR-3 düzeyleri ve spot idrar protein/kreatinin oranı çalışıldı.

Olguların meme biyopsi doku örneğinde kronik aktif enflamasyonun yanı sıra granülom yapıları ve birkaç mikroskopik odakta epiteloid histiosit, lenfosit, plazma hücresi, polimorfonükleer lökosit ve multinükleer langhans tipi dev hücrelerin çevrelediği kazeifikasyon içermeyen nekroz alanları mevcuttu.

Olgu Sunumları

1. Olgu: Son beş yılda gebelik, laktasyon ve travma hikayesi bulunmayan aktif sigara içiciliği bulunan 49 yaşında kadın hastanın yapılan mamografi taramasında sağ meme üst kadranda aksiller kuyrukta fokal asimetrik dansite ve içerisinde amorf kalsifikasyon (Resim 1) izlendikten sonra sağ memeye USG eşliğinde tru-cut biopsi yapıldı ve diğer granülomatöz mastit yapan nedenler dışlandıktan sonra İGM tanısı konuldu. Hastanın ek olarak 3 aydan uzun süre devam eden enflamatuvar bel ağrısı mevcuttu ve çekilen sakroiliak MRG’de sağ sakroiliak eklemde tek kesitte sakral kanatta kemik iliği ödemi izlendi. Hastanın enflamatuvar bağırsak hastalığı, ürogenital enfeksiyon öyküsü, psöriatik deri lezyonları ve yakın zamanda geçirilmiş gastroenterit öyküsü yoktu. HLA-B27 genetik testi negatif saptandı. Hastada ASAS kriterlerine göre enflamatuvar spondiloartrit düşünülerek non-steroid antienflamatuvar ilaç başlandı ve fiziksel egzersiz verildi. Hastanın bu tedavi ile enflamatuvar bel ağrısı geriledi. İGM ve spondiloartropati birlikteliği görülen hastaya öncelikle non-steroid antienflamatuvar ilaç ve metilprednizolon 32 mg/gün tedavisi verildi. Takip eden süreçte non-steroid antienflamatuvar ilaç ve metilprednizolon 8 mg/gün ile izlenen hastanın 8 ay sonra meme ülser boyutunda artış ve akıntı olması nedeniyle metotreksat 12,5 mg/hafta dozunda mevcut tedaviye eklendi. Meme ülser yerinde akıntısı olmayan ve yara yeri iyileşen hasta metotreksat 10 mg/hafta ve metilprednizolon 4 mg gün idame tedavisi ile 3 aydır semptomsuz takip edilmektedir.

2. Olgu: 2011 yılında sol memede akıntı ve ağrı şikayetiyle başvuran 40 yaşında kadın hasta İİAB sonucuyla diğer etiyolojik faktörler dışlanarak İGM tanısı aldı. Hastanın son beş yılda 2 gebelik ve laktasyon öyküsü, gebelik sonrası 2 yıl OKS kullanım öyküsü olmakla beraber, sigara kullanımı mevcut değildi ve prolaktin düzeyleri normal sınırlardaydı. Başlangıçta metilprednizolon 32 mg/gün tedavisi verilen hasta daha sonra 4 yıl hidroksiklorokin 200 mg/gün, kolsişin 0,5 mg 3x1 ve steroid dozu kademeli olarak azaltılarak metilprednizolon 4 mg/gün tedavisi ile remisyonda takip edildi. 2016 yılında sol memede ülsere lezyon ve akıntı ile İGM nükseden hastaya azatioprin 150 mg/gün başlandı ve metilprednizolon 32 mg/gün dozuna çıkıldı ve hidroksiklorokin ve kolsişin kesildi. Azatioprin 150 mg/gün ve metilprednizolon 8 mg/gün dozu ile 3 yıl asemptomatik takip edilen hastanın sol memesinde apse ve fistül ile İGM nüks etti. Hasta medikal tedaviye dirençli kabul edilerek cerrahi tedavi planlandı. Cerrahi sonrası 6. ayında hasta asemptomatik idi, nüks saptanmadı.

3. Olgu: Otuz altı yaşında kadın hasta sol memede ağrı, kitle ve akıntı şikayeti ile başvurdu. Meme USG ve tru-cut eksizyonel biyopsi sonucu ile diğer granülomatöz mastit nedenleri dışlandıktan sonra İGM tanısı aldı. Hastanın son beş yılda 1 gebelik ve laktasyon öyküsü, OKS kullanım öyküsü olmakla beraber sigara kullanımı mevcut değildi. Hastanın serum prolaktin seviyeleri normal sınırlardaydı. Hastanın ek olarak her iki bacak ön yüzünde eritema nodosumları mevcuttu. Eritema nodozum etiyolojisi için hastada Behçet hastalığını düşündürecek tekrarlayan oral ve genital aft, tromboemboli öyküsü ve akneiform lezyonlar yoktu. İlaç kullanımı veya üst solunum yolu enfeksiyonu tariflemiyordu. Enflamatuvar bağırsak hastalığı için yapılan kolonoskopik bulgular ve klinik özellikler normaldi. Sarkoidoz için yapılan serum ACE düzeyi, akciğer grafisi ve quantiferon testi normaldi. Aktif gebelik ve OKS kullanımı yoktu ve deri lezyonlarından önce herhangi bir enfeksiyon tariflemiyordu. Eritema nodozum için bir etiyoloji saptanamayan hastada İGM ve eritema nodozum birlikteliği düşünüldü. İGM tedavisi olarak öncelikli metilprednizolon 24 mg/gün başlandı. Bir ay sonra bu tedaviden yanıt alınamayan hastanın tedavisi kolsişin 0,5 mg 3x1 ve metilprednizolon 32 mg/gün olarak düzenlendi. Dört ay sonra metilprednizolon 8 mg/gün ve kolsişin 3x1 ile hasta remisyona girdi. Diyabetik olan hastada glukoz intoleransı geliştiği için steroid kesildi. Altı ay NSAII ve kolsişin 0,5 mg 3x1 ile takip edilmekte iken nüks gelişti. Hastaya metotreksat 15 mg/hafta ve metilprednizolon 16 mg/gün başlandı. Bu tedavi altında 3 ay sonra antibiyotik tedavisine ve drenaja dirençli tekrarlayan meme apseleri gelişen hastaya cerrahi tedavi planlandı. Cerrahiden sonraki 1 yıllık takipte hastada nüks gelişmedi.

4. Olgu: Otuz beş yaşında kadın hasta 1,5 yıl önce sağ memede kitle ve akıntı şikayetiylebaşvurdu ve hastanın sağ meme MRG’de kronik granülomatöz mastit ile uyumlu bulgular (Resim 2) izlendi. Yapılan eksizyonel meme biyopsi ile neden olabilecek diğer etiyolojik faktörler ekarte edilerek İGM tanısı aldı. Son 5 yılda gebelik ve laktasyon öyküsü yoktu, OKS kullanımı mevcut değildi, fakat aktif sigara kullanımı vardı. Serum prolaktin seviyeleri normal idi. İmmünosüpresif tedavilerden önce antibiyotik tedavisi almış ve fayda görmemiş idi. Başlangıçta verilen 1 aylık metilprednizolon 32 mg/gün tedavisine dirençli olan hasta 1 yıl süreyle metotreksat 10 mg/hafta ve metilprednizolon 16 mg/gün tedavisi aldı. Bu tedavi ile 1 yıl sonra nüks gelişen hastaya azatioprin 150 mg/gün ve metilprednizolon 16 mg/gün tedavisi başlandıktan sonra ülser yarasında belirgin iyileşme ve yara yeri akıntısında anlamlı azalma saptandı. Kortikosteroid dozu metilprednizolon 4 mg’ye düşürülen hasta 6 aydır kısmi remisyonda takip edilmektedir.

5. Olgu: Otuz üç yaşında kadın hasta sol memede ağrı ve lokalize deri kızarıklığı nedeniyle araştırılırken yapılan meme İİAB sonucu ile diğer granülomatöz mastit sebepleri ekarte edilerek İGM tanısı aldı. Hastanın son 5 yılda 2 kez gebelik ve laktasyon öyküsü olmakla beraber, OKS kullanımı ve sigara içiciliği mevcut değildi. Serum prolaktin seviyeleri normal düzeydeydi. Hasta 6 ay tedavisiz takip edilmekte iken 5 ay sonra sol memede diffüz şişlik ve kızarıklık gelişti. İki kez apse drenajı ve antibiyotik tedavisi uygulanan hastaya sonrasında metilprednizolon 32 mg/gün tedavisi başlandı. Bu tedavi ile meme şişlik ve kızarıklığı gerileyen hastanın metilprednizolon dozu azaltılarak 8 mg/güne kadar düşürüldü. Bu dozda nüks gelişen hastaya metotreksat 15 mg/hafta tedaviye eklendi. Bu kombinasyon ile hasta 6 aydır remisyonda takip edilmektedir.

Tartışma

İGM genellikle 50 yaş altındaki doğum ve laktasyon hikayesi olan kadınlarda görülmektedir.^[3] IGM’nin gelişimi için birçok farklı risk faktörü tanımlanmıştır. Otoimmünite, enfeksiyöz ajanlar, hiperprolaktinemi ve oral kontraseptiflerin tümü hastalık gelişimine potansiyel katkıda bulunan risk faktörleri olarak belirtilmiştir.^[6] Bizim olgularımız da yaş ortalaması 38 olan genç kadınlardı. Olgularımızın %40’ı (2 hasta) oral kontraseptif kullanmaktaydı ve %40’ında (2 hasta) son 5 yıl içinde gebelik ve laktasyon hikayesi mevcuttu. %40’ında (2 hasta) otoimmünite ile ilişkili olduğunu düşündüğümüz enflamatuvar spondiloartropati ve idiyopatik eritema nodozum saptandı.

Patofizyolojik olarak memedeki duktal epitel hücrelerinin lümen sekresyonlarının lobüler meme stromasına geçişe neden olması en çok kabul edilen teori olarak değerlendirilmektedir. Bu geçiş, bağ dokusundan bölgeye makrofaj ve lenfosit göçü ile lokal bir enflamatuvar yanıta ve daha sonra lokal granülomatöz bir yanıta neden olmaktadır.^[7] Otoimmünite; hastalığın kortikosteroidlere olumlu cevabı nedeniyle İGM’nin ana nedeni olarak görülmüştür.^[8] Bizim olgularımızın %40’ında başlangıçta steroid ile remisyon sağlanmasına rağmen ilerleyen süreçlerde ek bir immünosüpresan (metotreksat veya azatioprin) tedavi ile kombinasyon ihtiyacı gelişmiştir.

İGM tedavisi halen tartışmalıdır. İGM’nin optimal tedavisini belirlemek için randomize klinik çalışmalar eksik olduğundan, hastalığın yönetimi genellikle her hastanın klinik durumuna göre planlanır. Tedavi seçenekleri arasında yakın izlem, antibiyotikler, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar, kortikosteroidler, azatioprin veya metotreksat ile medikal tedavi veya daha agresif bir yaklaşım olarak geniş lokal cerrahi eksizyon bulunur.^[9-11] Bizim olgularımızdan 2 hastada immünosüpresif ve steroid tedavisine dirençli memede fistül ve apse gelişmesinden dolayı cerrahi tedavi uygulandı.

İGM tanısı alan ve klinik bulguları hafif olan hastaların, sadece klinik olarak takip edildiklerinde bile spontan regresyon olabileceği, oral prednisolon tedavisinin ciddi klinik bulguları olan hastalara saklanması gerektiği bildirilmiştir.^[12] Kortikosteroidlerin histopatolojik olarak kanıtlanmış semptomatik İGM’si olan hastalar için etkili bir birinci basamak tedavi olduğu belirtilmiştir.^[13,14] Steroid tedavisinin İGM’de maksimum doz ve süresi hakkında literatürde yeterli veri olmamakla birlikte 4 hafta boyunca günde 30-60 mg oral prednizolon sonrasında yaklaşık bir aylık periyotlarla azaltılarak devamı önerilmektedir.^[15] Kortikosteroid tedavisinde önemli bir problem, kitlenin tamamen iyileşmesini sağlamak için tedavinin başlamasından sonra uzun zaman kullanım gerektirmesi ve buna bağlı gelişen yan etkilerdir.^[16] Bizim olgularımızdan 3 hasta immünosüpresif olmadan tek başına verilen metilprednizolon 32 mg/gün tedavisine dirençli idi. İki olgu metilprednizolon 32 mg/gün ile remisyona girdi, fakat doz azaltılması sırasında nüks gelişti. Çalışmaya dahil edilen olgularımızın hepsi tek başına steroid ile tedaviye dirençli idi veya İGM remisyon idamesi sağlanamadı.

Dirençli olgularda steroid azaltıcı ajan olarak metotreksat veya azatioprin gibi immünosüpresif ajanların kullanılabileceği, medikal tedaviye cevapsızlık, tekrarlayan apse veya fistül gibi klinik bulgular varlığında, geniş lokal eksizyon veya gerekirse mastektominin bile uygulanabileceği bildirilmiştir.^[17,18] İmmünosüpresif ajanların eş zamanlı kortikosteroid tedavisi ile veya tek başına İGM tedavisi için etkili olduğu tespit edilmiştir.^[11] Bizim olgularımızdan 2 tanesi ortalama 3,5 aylık sürede metotreksat ve steroid tedavisi ile remisyonda seyretti, fakat diğer 2 hastada azatioprin veya metotreksat ve steroid tedavisi altında nüks gelişti. Bir hasta ise azatioprin ve steroid tedavisine kısmi yanıt verdi.

Diğer bir tedavi seçeneği de steroid tedavisi ile başarısız olunan olgularda bir dopamin agonisti prolaktin düşürücü ajan olan bromokriptinin (5-10 mg/gün) steroid ile kombine tedavisidir. Bromokriptinin, eşlik eden hiperprolaktinemik durumlara sahip refrakter İGM olgularında etkili olduğu gösterilmiştir.^[15]

İlaç tedavisinin başarısız olması durumunda, memenin %20-50’sinden daha fazla yer kapsayan enflamatuvar kitleleri ve dirençli apse formasyonu varlığında veya kronik fistül olan hastalarda cerrahi tedavi önerilmektedir.^[9] Çalışmaya alınan olgularımızdan 1 tanesine 6 aydır steroid ve 3 aydır da metotreksat ve steroid tedavisi verilirken, diğer başka olguda ise antibiyotik tedavisi ve drenaja dirençli tekrarlayan meme apsesi nedeniyle 3 yıldır azatioprin ve steroid tedavisi altında iken sol memesinde apse ve fistül gelişmesi  üzerine cerrahi tedavi uygulandı.

Çalışmamıza dahil edilen İGM olgularında %40 tam remisyon, %20 kısmi remisyon elde edilmiştir. %40 hastaya ise medikal tedavi direnci nedeniyle cerrahi tedavi uygulanmıştır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Olgu serimizdeki hasta sayısının az olması ve tedavide remisyon olarak nitelendirdiğimiz olguların takip sürelerinin kısa olması çalışmamızın kısıtlılıkları idi. Remisyon idamesinde steroid ve ek bir immünosüpresif tedavi alan hastaların ilerleyen süreçlerde cerrahi gereksinimlerini tespit etmek için daha fazla olgu sayısı ile daha uzun takip süresi olan çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

İGM bir dışlama tanısıdır. İGM klinik ve radyolojik bulguları ile meme karsinomu veya infeksiyöz mastiti taklit edebilir. İlaç veya cerrahi tedavi olmadan, İGM genellikle persistan seyirlidir veya olguların en az yarısının 1-2 yıl içinde nüks edeceği akılda tutulmalıdır. Cerrahi tedavi düşünülmeden önce oral steroidler, metotreksat, azatioprin ve/veya bromokriptin ile konservatif tedavi verilmelidir. Refrakter veya orta ila şiddetli tekrarlayan hastalık olgularında başarısız konservatif tedaviden sonra geniş lokal eksizyon veya mastektomi ile cerrahi tedavi düşünülmelidir.

Etik

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.K., H.A., Ş.E., Konsept: A.K., H.A., Ş.E., Dizayn: A.K., H.A., Ş.E., Veri Toplama veya İşleme: A.K., H.A., Ş.E., Analiz veya Yorumlama: A.K., H.A., Ş.E., Literatür Arama: A.K., H.A., Yazan: A.K., H.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar makalenin içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.